Da sie mit finanziellen Schwierigkeiten zu kämpfen hat, zieht die alleinerziehende Mutter Callie (Carrie Coon) mit ihren Kindern Trevor (Finn Wolfhard) und Phoebe (Mckenna Grace) auf das heruntergekommene Anwesen ihres verstorbenen Vaters in ein kleines Provinznest in Oklahoma. Der anfangs total genervte Trevor macht bald in den alten Hinterlassenschaften seines Großvaters die spannende Entdeckung einiger merkwürdiger Utensilien - Waffen und Gerätschaften, die wie sein Lehrer Grooberson (Paul Rudd) meint darauf deuten, dass sein Opa einst Mitglied der legendären, aber weitgehend vergessenen "Ghostbusters" war. Während Trevor und Phoebe damit beginnen, die Technik mit einigen neuen Klassenkameraden auszuprobieren, braut sich eine mystische Bedrohung unterhalb der verschlafenen Kleinstadt zusammen.

Als Wissenschaftler sind sie kläglich gescheitert. Aber als selbständige Geisterjäger stehen sie am Beginn einer großen Karriere - die Doktoren Venkman (Bill Murray), Stantz (Dan Aykroyd) und Spengler (Harold Ramis) - kurz, die Firma 'Ghostbusters'. Telekinese, PSI, modernste Apparaturen und 24-Stunden-Service sind ihre fürchterlichen Waffen gegen das Gespensterunwesen. Und das treibt's gerade in New York kunterbunt: Eine uralte sumerische Gottheit schickt sich mitten in der City zur Wiedergeburt an. Es droht eine Katastrophe biblischen Ausmaßes - und die bringt den Ghostbusters ihren ersten Riesenauftrag.

Die Ghostbusters sind wieder in Action! Diesmal haben gleich zwei Spukgestalten aus dem Reich des Übersinnlichen New York den Kampf angesagt. Zum einen der Geist des bösen Karpatenfürsten Vigo, der unbedingt in Gestalt eines Babys wieder auf die Welt kommen möchte. Zum anderen dieser rosarote Schleim, der am liebsten die ganze Stadt mit seinen 'Bad Vibrations' überziehen würde. Das schreit geradezu nach den Doktoren Venkman, Stantz und Spengler, den Spezialisten für Unglaubliches. Schade nur, dass den Geisterjägern nach ihrem letzten Chaos-Auftritt das Geisterjagen strengstens untersagt wurde. Zum Glück jedoch sind die Ghostbusters die letzten, die sich an derlei unsinnige Vorschriften halten.